I risultati dello studio di fase 2 ANCHOR CRC hanno evidenziato che la combinazione di Encorafenib ( Braftovi ), un inibitore di BRAF, con Binimetinib ( Mektovi ), un inibitore di MEK, e Cetuximab ( Erbitux ), un anticorpo monoclonale anti-EGFR, come trattamento di prima linea, ha un'attività antitumorale promettente con un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico portatori della mutazione V600E del gene BRAF.

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario con un tasso di risposta obiettiva confermata ( cORR ) del 47,4% ( IC 95% 37,0%-57,9% ) nei 95 pazienti valutabili per l’efficacia al momento del cut-off dei dati ( 12 aprile 2021 ). Tutte le risposte sono state risposte parziali.

A un follow-up mediano di 20,1 mesi, è stata riscontrata una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana di 5,8 mesi ( IC 95% 4,6-6,6 ) e una sopravvivenza globale ( OS ) mediana stimata di 18,3 mesi ( IC 95% 14,1-21,1 ).

Questi risultati hanno evidenziato il beneficio della tripletta nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico portatori della mutazione V600E del gene BRAF non-trattati in precedenza, indicando che questa tripletta può rappresentare un'opzione per i pazienti non-idonei per la terapia standard di prima linea.

Lo studio ANCHOR CRC è stato disegnato sulla base dei risultati positivi ottenuti nella fase preliminare di lead in ( periodo di induzione ) per la verifica della tollerabilità nello studio di fase 3 BEACON CRC.

ANCHOR CRC è uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha arruolato pazienti adulti con cancro del colon-retto metastatico portatori della mutazione V600E di BRAF e un performance status ECOG pari a 0 o 1.

I partecipanti sono stati trattati con Encorafenib per via orale alla dose di 300 mg una volta al giorno a cicli di 28 giorni, Binimetinib per via orale alla dose di 45 mg due volte al giorno e Cetuximab 400 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 del ciclo 1 e poi alla dose di 250 mg/m2 una volta alla settimana per i primi 7 cicli e 500 mg/m2 nei giorni 1 e 15 dal ciclo 8 in poi.
Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, alla revoca del consenso e all’inizio di una successiva terapia antitumorale o al decesso.

L'endpoint primario era rappresentato dal tasso di risposta obiettiva confermato valutato dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva confermato valutato centralmente, la durata della risposta ( DoR ), il tempo dalla prima somministrazione del trattamento alla prima risposta obiettiva del tumore ( TTR ), la sopravvivenza senza progressione, la sopravvivenza globale, la sicurezza e la tollerabilità.
I partecipanti sono stati valutati ogni 6 settimane per le prime 12 settimane e poi ogni 8 settimane.

I pazienti arruolati erano per lo più di sesso femminile ( 54% ), di età pari o superiore a 65 anni ( 55%; range: 30-84 ) e con un performance status ECOG pari a 1 ( 54,7% ).

Il tempo mediano dalla diagnosi è stato di 66 giorni ( intervallo: 19-3235 ).
Le sedi metastatiche più rappresentate erano: fegato ( 54,7% ), linfonodi ( 51,6% ), peritoneo / omento ( 48,4% ) e il polmone ( 36,8% ); tre quarti dei pazienti presentavano due o più organi colpiti da metastasi ( 75,8% ).

La durata mediana della risposta è risultata di 5,1 mesi sia quando valutata localmente sia centralmente, mentre il tempo mediano di risposta è risultato in entrambi i casi di 1,4 mesi.

I tassi stimati di sopravvivenza globale a 12, 18 e 24 mesi sono stati rispettivamente del 65%, 50% e 35%.
Il tempo mediano alla terapia successiva o al decesso è risultato di 6,9 mesi.

Dopo la progressione, oltre la metà dei pazienti ( 60% ) è stata trattata con almeno un’ulteriore terapia antineoplastica, tra cui FOLFOX con o senza Bevacizumab o Cetuximab ( n=29 ), FOLFOXIRI con o senza Bevacizumab ( n=16 ), FOLFIRI con o senza Bevacizumab o Aflibercept ( n=15 ) e l’immunoterapia ( n=5 ).

La qualità di vita è stata valutata mediante i questionari EQ5D ( EuroQol 5-Level 5-Dimension ) e EORTC QLQ-C30 ( European Organization for Research and Treatment of Cancer QoL Questionnaire Core 30 ).
La tripletta non ha fatto registrare peggioramenti della sintomatologia fino al giorno 1 del ciclo 22, ma nel 30,4% della popolazione analizzata ha prodotto un miglioramento sostanziale dei sintomi tra il giorno 1 del ciclo 3 e il giorno 1 del ciclo 10 ( intervallo: 30,4%-52,0% ).

La durata mediana dell'esposizione al trattamento è stata di 4,96 mesi ( intervallo: 0,09-15,40 ), 4,67 mesi ( intervallo: 0,07-14,95 ) e 4,96 mesi ( intervallo: 0,23-15,15 ), rispettivamente, per Encorafenib, Binimetinib e Cetuximab.

Il 99% dei pazienti ha sviluppato un evento avverso di qualsiasi grado, e il 52% ha manifestato eventi gravi.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado più frequenti sono stati: diarrea ( 67% ), nausea ( 45% ), dermatite acneiforme ( 40% ) e rash ( 40% ).
Gli eventi seri di grado 3 o superiore più frequenti sono stati: occlusione intestinale ( 15% ), insufficienza renale ( 7% ), nausea ( 5% ) e dolore addominale ( 4% ).
Gli eventi di grado 3 o superiore sono stati: anemia ( 11% ), aumento asintomatico delle lipasi ( 11% ), diarrea ( 10% ) e nausea ( 8% ).
Gli eventi gravi di qualsiasi grado comuni sono stati: ostruzione intestinale ( 17% ), insufficienza renale ( 8% ), nausea ( 5% ), dolore addominale ( 4% ), diarrea ( 4% ) e vomito ( 4% ).

In tre pazienti l'esito è stato fatale. ( Xagena_2023 )

Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2023

Xagena_Medicina_2023